CLCN6 به عنوان یک ژن بیماری برای بیماری نورودژنراتیو لیزوزومی شدید شناخته شده است – ScienceDaily


جهش در ژن CLCN6 با یک اختلال تخریب عصبی به ویژه شدید همراه است. دانشمندان Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) و مرکز مکس دلبرک برای Molekulare Medizin (MDC) ، همراه با یک تیم بین المللی از محققان ، اکنون اثر جهش نقطه ای را در سه کودک مبتلا به غیر مرتبط بررسی کرده اند. ClC-6 یکی از 9 عضو خانواده CLCN ژن های کانال کلرید و مبدل های کلرید / پروتون است و جدا از ClC-3 ، تنها کسی است که هنوز نمی تواند با هیچ بیماری انسانی مرتبط باشد. نتایج به تازگی در منتشر شده است مجله آمریکایی ژنتیک انسانی.

اصطلاح “بیماری ذخیره سازی لیزوزومی” به طور خلاصه تعدادی از بیماری های متابولیکی تعیین شده از نظر ژنتیکی را نشان می دهد که ناشی از عملکرد لیزوزومی غیرطبیعی یا ناکافی است. این اندامک های سلولی هم به عنوان “دفع مواد زائد سلول” و هم برای تنظیم متابولیسم سلولی مهم هستند. اگر عملکرد لیزوزومی مختل شود ، موادی که به طور معمول تخریب می شوند می توانند در سلولهای آسیب دیده جمع شوند. این می تواند عملکرد آنها را مختل کند و در نهایت منجر به مرگ سلول شود. در سیستم عصبی مرکزی ، که اغلب تحت تأثیر قرار می گیرد زیرا سلولهای عصبی بالغ نمی توانند دوباره تولید شوند ، این می تواند منجر به تخریب عصبی شود.

محققان Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) و Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) ، در همکاری نزدیک با همکاران خود از رم ، هامبورگ و ایالات متحده ، اکنون نقص ژنتیکی رمان جدید را کشف و مشخص کرده اند. بیماری نورودژنراتیو شدید: جهش در ژن CLCN6 در سه کودک غیر مرتبط در ایتالیا ، آلمان و ایالات متحده منجر به تاخیر رشد شدید ، ناتوانی های ذهنی ، افت فشار خون به شدت بر روی عضله ، نارسایی تنفسی ، اختلال بینایی و مغز زودرس می شود.

ناقل یونی ClC-6 عضوی از خانواده کانال های کلرید است

متخصصان ژنتیک انسانی ، از جمله مارکو تارتالیا ، رئیس دانشگاه رم و کرستین کوچه از هامبورگ ، به طور مستقل جهش نقطه ای مشابه را در بیماران جوان خود یافتند و از پروفسور توماس جنچ و تیم او خواستند اثرات احتمالی جهش بر روی خواص حمل و نقل CLC را بررسی کنند. 6 و عملکردهای سلولی آن. Jentsch ، کاشف خانواده کانالهای کلرید CLC ، قبلاً جهشهای مختلف بیماریزا را در تقریباً نه ژن CLC کشف یا مشخص کرده است. آنها با طیف گسترده ای از آسیب شناسی های مختلف مرتبط هستند. هنوز مشخص نشده است که فقط ژن های رمزگذار حامل های یونی ClC-3 و ClC-6 در بیماری انسان جهش یافته اند. پروفسور جنچ توضیح می دهد: “حدود پانزده سال پیش ، ما یک موشک ناک اوت ClC-6 تولید کرده بودیم و متوجه شدیم که آن ذخیره لیزوزومی عصبی خفیف را نشان می دهد. با این حال ، جستجوی ما برای بیماران با جهش های مشابه در عملکردهای از دست دادن ClC-6 ناموفق بود.” “ما اکنون نوع متفاوتی از جهش ClC-6 را در یک بیماری بسیار شدیدتر انسانی شناسایی کرده ایم.”

وجود جهش دقیقاً یکسان در سه بیمار مستقل که الگوی بیماری یکسانی را نشان می دهند ، از قبل نشانگر نقش علیت جهش است. اما تنها تجزیه و تحلیل عملکردی در کشت سلول اطمینان قطعی به ارمغان آورد و منجر به طبقه بندی به عنوان بیماری لیزوزومی شد. “آزمایش های کشت سلولی ما به وضوح نشان می دهد که افزایش انتقال یون توسط جهش یافته ClC-6 بر لیزوزوم ها تأثیر می گذارد و بنابراین اثر مخرب جهش را اثبات می کند. بر اساس این نتایج و با در نظر گرفتن مدل موش قبلی ما ، ما فرض می کنیم که بیماری جدید را می توان به عنوان یک بیماری ذخیره لیزوزومی طبقه بندی کرد “، توماس جنچ توضیح می دهد. با این حال ، شواهد قطعی برای این طبقه بندی نیاز به بررسی پس از مرگ برش های مغز از بیماران یا مدل موش جدیدی دارد که همان جهش را دارد.

افزایش جذب کلرید منجر به ایجاد وزیکولهای غیر لیزوزومی مانند بزرگ و غیرمعمول می شود

بر خلاف کانالهای کلرید ClC-1 ، -2 ، -3 و -K ، مبدلهای کلرید / پروتون ClC-3 ، -4 ، -5 ، -6 و -7 در غشای پلاسما قرار ندارند ، بلکه در غشای داخل سلولی هستند ، به طور عمده روی اندوزوم و لیزوزوم. در مطالعات قبلی ، جنتش و همكارانش جهشهای موجود در ClC-7 را علت یك نوع ذخیره لیزوزومی همراه با پوكی استخوان دانسته و جهشهای ClC-4 منجر به نقصان فكری می شود. در حالی که ClC-7 در لیزوزومها یافت می شود ، ClC-6 عمدتا در اندوزومهای دیررس ، نوعی پیش ساز لیزوزومی یافت می شود.

تیم برلین دریافت که جهش بیماران برخلاف از بین رفتن ClC-6 در مدل قبلی موش آنها باعث ایجاد بیش فعالی ClC-6 شد: حمل و نقل کلرید و پروتونها بسیار افزایش می یابد و دیگر با pH تعدیل نمی شود. pH اسیدی نرمال ، همانطور که به تدریج در انتقال از اندوزوم به لیزوزوم حاصل می شود ، ناقل را مهار می کند. این تنظیم در جهش ایجاد کننده بیماری وجود ندارد. حمل و نقل یون افزایش یافته و تنظیم نشده – افزایش عملکرد پاتولوژیک – منجر به وزیکول های شبیه لیزوزوم به شدت گشاد شده در سلول ها می شود که برای تولید جهش یافته ClC-6 طراحی شده اند. به گفته جنچ ، این افزایش پاتولوژیک عملکرد ممکن است بیماری دوران کودکی را توضیح دهد. “وزیکول های حامل ClC-6 جهش یافته در غشا their خود از افزایش جذب کلرید به صورت پاتولوژیک منبسط می شوند ، که بعداً توسط آب دنبال می شود. این جذب توسط تبادل پروتون های واسطه ای با ClC-6 کنترل می شود ، که به وفور در فضای اسیدی وجود دارد. این به شدت عملکرد لیزوزومها را مختل می کند و در طولانی مدت احتمالاً منجر به ذخیره لیزوزومی در سلولهای عصبی می شود ، سلولهایی که توانایی تکثیر ندارند. بیماری عصبی غالب. “

جنچ می گوید: “کار حاضر بر اهمیت حمل و نقل یون برای مسیر آندوزومی – لیزوزومی تأکید دارد.” “ما طیف گسترده ای از بیماری های ژنتیکی را مشاهده می کنیم که ناشی از جهش در CLC وزیکولار یا در کانال های مختلف داخل سلولی است.” بسیاری از اندام های مختلف می توانند تحت تأثیر قرار گیرند: به عنوان مثال ، جهش در Clos-5 آندوزومی منجر به سنگ کلیه و از دست دادن پروتئین در ادرار می شود ، همانطور که تیم Jentsch مدتهاست نشان داده است.

Jentsch اطمینان دارد که مبدل ClC-3 نیز به زودی به یک بیماری ژنتیکی مرتبط خواهد شد – موش KO که قبلا توسط این گروه منتشر شده بود ، تخریب عصبی چشمگیری را نشان می دهد. همراه با یافته های فعلی ، این نه ژن CLCN را به بیماری ژنتیکی انسان مرتبط می کند. جنچ می گوید: “این فاصله در حال بسته شدن است ، و ما به وضوح می توانیم ببینیم كه تحقیقات اساسی – ما اولین CLC ماهی الكتریكی را شبیه سازی كرده ایم – در تشخیص و فهم بیماری انسان چقدر مهم است.”


منبع: hobobat-news.ir

دیدگاهتان را بنویسید

Comment
Name*
Mail*
Website*